設(shè)備驗(yàn)證是指對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝及運(yùn)行的正確性以及工藝適應(yīng)性的測(cè)試和評(píng)估，證實(shí)該設(shè)備能達(dá)到設(shè)計(jì)要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。
設(shè)計(jì)確認(rèn)（以下簡(jiǎn)稱DQ）又稱預(yù)確認(rèn)，是設(shè)備驗(yàn)證工作的第一步，是指制藥企業(yè)評(píng)價(jià)設(shè)備技術(shù)指標(biāo)并遴選最優(yōu)設(shè)備供應(yīng)商的過(guò)程。
也就是說(shuō)，企業(yè)要進(jìn)行設(shè)備驗(yàn)證，就是先根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)情況，對(duì)生產(chǎn)所用的設(shè)備進(jìn)行設(shè)計(jì)和選型。一般是參照說(shuō)明書從設(shè)備的性能及設(shè)定的參數(shù)等方面進(jìn)行考查。最后由企業(yè)相關(guān)部門寫出驗(yàn)證報(bào)告，經(jīng)審核批準(zhǔn)，最后選定設(shè)備供應(yīng)廠商。
第138條：企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。 第139條：企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。 第140條：應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)： （1）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求； （2）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)； （3）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)； （4）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)； （5）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。
2010版GMP第一次引入了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估概念，在第七章還要求“確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定”。
所以要展開(kāi)DQ工作首先是要對(duì)工藝設(shè)備進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，然后形成用戶需求標(biāo)準(zhǔn)URS。
一般的，從工藝出發(fā)，確定設(shè)備驗(yàn)證范圍有如下幾類：1）對(duì)工藝路線圖上所有的設(shè)備做風(fēng)險(xiǎn)分類。2）直接或間接影響藥品質(zhì)量的，或與生產(chǎn)工藝過(guò)程、質(zhì)量控制、環(huán)境、安全和數(shù)據(jù)真實(shí)性等相關(guān)的設(shè)備做驗(yàn)證。3）依據(jù)設(shè)備用途和工藝要求等對(duì)這類設(shè)備做風(fēng)險(xiǎn)分析。
做好風(fēng)險(xiǎn)分析后，還需編制符合本公司的URS。強(qiáng)調(diào)制藥設(shè)備應(yīng)滿足藥品生產(chǎn)企業(yè)的需求，以及用戶對(duì)產(chǎn)品性能、技術(shù)、使用、服務(wù)等的要求。而風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也應(yīng)作為URS的內(nèi)容在合同中明確提出。
可以說(shuō)，DQ工作就是對(duì)URS各項(xiàng)要求的確認(rèn)，URS中的各項(xiàng)陳述就是DQ工作的接受標(biāo)準(zhǔn)。因此，一份編寫良好的URS是DQ順利進(jìn)行的必要條件。
GMP的核心思想之一就是“藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的，是生產(chǎn)出來(lái)的，更是設(shè)計(jì)出來(lái)的”，這個(gè)“設(shè)計(jì)”既包括生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)，同時(shí)也是與生產(chǎn)工藝密切相關(guān)的制藥設(shè)備的設(shè)計(jì)。
制藥企業(yè)必須認(rèn)識(shí)到設(shè)計(jì)確認(rèn)是制藥設(shè)備驗(yàn)證工作中最基礎(chǔ)也是最重要的一環(huán)，那么接下來(lái)需要根據(jù)生產(chǎn)工藝對(duì)設(shè)備的功能、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)的特定要求開(kāi)展設(shè)計(jì)確認(rèn)工作：
1、設(shè)備功能確認(rèn)
由于藥品生產(chǎn)的特殊性，制藥企業(yè)宜從設(shè)備的潔凈功能、清洗功能、在線監(jiān)測(cè)與控制功能以及安全保護(hù)功能進(jìn)行分析。具體考察內(nèi)容詳見(jiàn)表1。
表1：設(shè)備功能確認(rèn)項(xiàng)目表
功能考察項(xiàng) | 具體考察內(nèi)容 | 接受標(biāo)準(zhǔn) |
潔凈功能 | 對(duì)設(shè)備與所加工藥物（物料）進(jìn)行物理或化學(xué)測(cè)試，以及密閉性能測(cè)試，并對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行分析以形成規(guī)范性的測(cè)試結(jié)果和分析文件。 | 設(shè)備不得與所加工的物料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)（設(shè)備密封及結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)缺陷，藥液、清洗劑、污物交互滲漏侵蝕，導(dǎo)致幾者之間的相互污染，甚至影響設(shè)備性能等）；物理反應(yīng)（如物料粘連）應(yīng)在可接受范圍之內(nèi)；密閉性能良好，即“不見(jiàn)陽(yáng)光”的裝置。 |
清洗功能 | 設(shè)備是否具備在線清洗功能，在線清洗的效果是否符合要求；若需人工清潔，應(yīng)根據(jù)設(shè)備的特點(diǎn)制定清潔驗(yàn)證方案，做好清潔驗(yàn)證。 | 無(wú)論采取何種形式的清潔方式（包括在線清洗和非在線清洗，自動(dòng)清洗和人工清洗等），清潔效果必須符合規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，不對(duì)環(huán)境和藥品產(chǎn)生影響。 |
在線監(jiān)測(cè)與控制功能 | 是否是PLC控制，是否具備良好的人機(jī)對(duì)話界面，操作是否簡(jiǎn)單易學(xué)，是否易于維護(hù)，參數(shù)修改是否設(shè)置相應(yīng)的權(quán)限。 | 人機(jī)對(duì)話界面應(yīng)簡(jiǎn)單、易于操作；界面應(yīng)能動(dòng)態(tài)反映主要工序的情況；應(yīng)有工藝菜單的選擇及參數(shù)的設(shè)定并顯示設(shè)定參數(shù)曲線、實(shí)際工作參數(shù)曲線、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以及故障原因等；已設(shè)定的參數(shù)和曲線進(jìn)行實(shí)時(shí)修改的權(quán)限設(shè)置合理科學(xué)。 |
安全功能 | 定量（設(shè)置嚴(yán)格的數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)）測(cè)試設(shè)備的防塵、防水、防過(guò)熱、防爆、防滲入、防靜電、防過(guò)載等保護(hù)功能；某些非正常情況下的保護(hù)功能測(cè)試。（如：高速運(yùn)轉(zhuǎn)設(shè)備的“緊急制動(dòng)”；高壓設(shè)備的“安全閥”；粉體動(dòng)軸密封不得向藥物方面泄露的結(jié)構(gòu)；以及無(wú)瓶止灌、自動(dòng)廢棄、卡阻停機(jī)、異物剔除等） | 所有的安保功能測(cè)試結(jié)果必須符合設(shè)備制造商聲明的標(biāo)準(zhǔn)。 |
2、設(shè)備材質(zhì)確認(rèn)
GMP規(guī)定制造設(shè)備的材料不得對(duì)藥品性質(zhì)、純度、質(zhì)量產(chǎn)生影響，其所用材料需具有安全性、辨別性及使用強(qiáng)度。可分為：
（1）在藥物等介質(zhì)的腐蝕性，接觸性，氣味性的環(huán)境條件下不發(fā)生反應(yīng)，不釋放微粒，不與所生產(chǎn)的藥物或有要求的工藝介質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附。
（2）對(duì)于金屬材料，凡與藥物及腐蝕性介質(zhì)接觸的以及潮濕環(huán)境下工作的均應(yīng)選用低含碳量的不銹鋼材料、鈦及鈦復(fù)合材料或鐵基涂覆耐腐蝕、耐熱、耐磨等涂層的材料制造。
（3）非金屬材料的選擇原則是無(wú)毒性、耐腐蝕，即：不應(yīng)是松散狀的、掉渣、掉毛的，特殊用途的還應(yīng)結(jié)合材料的耐熱、耐油、不吸附、不吸濕等性質(zhì)考慮選用，密封填料和過(guò)濾材料尤應(yīng)注意衛(wèi)生性能的要求。
3、設(shè)備結(jié)構(gòu)確認(rèn)
設(shè)備的結(jié)構(gòu)具有不變性，一旦投入使用不合理、不適用的設(shè)備，要做更改幾乎是不可能的。因此，設(shè)備的結(jié)構(gòu)對(duì)生產(chǎn)的影響是先決的，對(duì)設(shè)備結(jié)構(gòu)的考察也是DQ工作的重中之重，設(shè)備結(jié)構(gòu)的確認(rèn)可根據(jù)表2展開(kāi)。
表2：設(shè)備結(jié)構(gòu)確認(rèn)考察表
結(jié)構(gòu)確認(rèn) | 考察內(nèi)容 | |
主體部件 | 主體部件應(yīng)有利于物料的流動(dòng)、位移、反應(yīng)、交換及清洗等，盡可能采用大的圓角、斜面、錐角等以免掛帶和阻滯物料。 | |
輔助部件 | 傳動(dòng)部件 | （1）諸如分度、變速機(jī)構(gòu)特點(diǎn)、分度精度或變速范圍、以及使用壽命。 （2）傳動(dòng)平穩(wěn)和低噪聲性，以及傳動(dòng)部分不對(duì)操作部分產(chǎn)生污染的措施。 |
潤(rùn)滑系統(tǒng) | （1）潤(rùn)滑要求和潤(rùn)滑方法是否有自動(dòng)控制潤(rùn)滑的功能；潤(rùn)滑時(shí)間和流量是否可調(diào)，缺潤(rùn)滑劑報(bào)警功能。 （2）潤(rùn)滑密封的措施，潤(rùn)滑劑的滲漏率，以及對(duì)整個(gè)系統(tǒng)不產(chǎn)生油污染的措施。 | |
安全系統(tǒng) | 安全裝置是否能安全離合或起超載離合作用。 | |
其它 | 對(duì)氣動(dòng)或液壓控制系統(tǒng)，控制原理、主要配置、主要參數(shù)以及其它功能。 | |
最后說(shuō)一下設(shè)備供應(yīng)商的遴選。在確定設(shè)備的關(guān)鍵參數(shù)后，接下來(lái)的工作就是根據(jù)產(chǎn)品工藝屬性和設(shè)備關(guān)鍵參數(shù)遴選出最優(yōu)的設(shè)備供應(yīng)商。具體可從以下幾方面開(kāi)展（表3）：
表3：供應(yīng)商資質(zhì)審查
序號(hào) | 供應(yīng)商資質(zhì)審查內(nèi)容 |
1 | 設(shè)備供應(yīng)商在此之前有提供此類設(shè)備的經(jīng)驗(yàn)（同時(shí)供應(yīng)商應(yīng)提供資格證書：如壓力容器生產(chǎn)資格證明） |
2 | 供應(yīng)商的財(cái)政穩(wěn)定程度 |
3 | 供應(yīng)商的信譽(yù) |
4 | 供應(yīng)商提供技術(shù)培訓(xùn)的水平 |
5 | 供應(yīng)商是否在所在地進(jìn)行設(shè)備的性能測(cè)試 |
6 | 供應(yīng)商提供試車資料及測(cè)試保障 |
7 | 確認(rèn)用戶需求和設(shè)備生產(chǎn)環(huán)境 |
8 | 供應(yīng)商的同類設(shè)備在其他廠家的使用經(jīng)驗(yàn)（必要時(shí)可提供聯(lián)系電話、組織參觀等） |
9 | 供應(yīng)商能否保證執(zhí)行交貨期 |
10 | 供應(yīng)商對(duì)規(guī)范熟悉的程度 |
11 | 是否具有完整的，符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的，能夠指導(dǎo)生產(chǎn)制造的技術(shù)文件（如設(shè)備說(shuō)明書、設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等） |
在確定設(shè)備供應(yīng)商后，應(yīng)對(duì)設(shè)備供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審查。檢查設(shè)備的技術(shù)文件(如：P&ID，施工圖等)是否考慮到用戶要求標(biāo)準(zhǔn)（URS）及GMP的要求，設(shè)備所用的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、外觀、功能性能是否符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
此外，制藥企業(yè)還應(yīng)參與設(shè)備制造商的工廠驗(yàn)收試驗(yàn)（FAT），并詳細(xì)記錄各項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，為之后設(shè)備進(jìn)入生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)后進(jìn)行的SAT，IQ，OQ，PQ等工作做好鋪墊。
結(jié)語(yǔ)：
驗(yàn)證不是目的，只是產(chǎn)品質(zhì)量的保障。提升技術(shù)裝備水平，提高設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和URS的水平，才能生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品，這個(gè)是前提，是基礎(chǔ)。對(duì)設(shè)備確認(rèn)工作的各項(xiàng)也要按照標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格執(zhí)行。